TUDCA：它是什么、如何起作用，以及研究究竟显示了什么

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🩺 医生临床笔记

Dr. Jill Palko, MD, FACOG 克利夫兰诊所培训 · 美国妇产科委员会认证妇产科医师 NPI #1093033011 · 查看资质

“在考虑使用像 TUDCA 这样的补充剂时,重要的是把它看作一种可能有助于支持肝脏和胆汁流动的工具,而不是针对某种特定疾病的治疗手段。尽管前景可期的早期研究表明它可能帮助细胞应对压力,但它并不能治愈疾病,而且我们缺乏足够的长期临床数据来全面了解其作用。由于 TUDCA 会直接影响身体处理胆汁的方式并与代谢相互作用,开始使用前请先咨询值得信赖的医疗专业人员。”

什么是 TUDCA?

TUDCA 是牛磺熊去氧胆酸(tauroursodeoxycholic acid)的缩写。它是一种胆汁酸(肝脏用来帮助消化脂肪的化合物之一),天然存在于人体内,但含量很少。

阿尔茨海默病药物研发基金会(Alzheimer’s Drug Discovery Foundation)旗下的 Cognitive Vitality 项目的一篇研究综述指出,随机对照试验显示,TUDCA 可改善肝硬化和胆汁淤积患者的肝功能,并显著降低标志肝脏炎症的血清肝酶(ALT、AST、ALP)。该综述还报告了一项试验:TUDCA(1,750 毫克/天,持续4周)使肝脏和肌肉的胰岛素敏感性提高约30%,同时提醒目前尚无超过一年治疗的临床安全性数据(Cognitive Vitality, ADDF)。

要了解它的来源,不妨先梳理一下相关的化学过程。肝脏产生初级胆汁酸并将其释放到肠道中。在肠道里,肠道细菌会将其中一部分转化为一种次级胆汁酸,称为熊去氧胆酸(UDCA)。当 UDCA 与氨基酸牛磺酸结合(发生化学连接,即结合反应)后,就形成了 TUDCA。这种牛磺酸结合使 TUDCA 的水溶性明显高于单纯的 UDCA,从而能更高效地在体内转运。

健康人体能高效地产生并循环利用胆汁酸,约95%的胆盐会被重吸收,并通过一个称为肠肝循环的回路返回肝脏——这就是人体天然只含有少量 TUDCA 的原因。补充剂中的 TUDCA 复制的正是这种相同的分子。历史上,它是从熊胆中提取的,熊胆中 TUDCA 含量异常丰富,在传统中医中已有数百年的应用历史,用于支持肝功能和胆汁流动。采集熊胆的传统做法引发了严重的动物福利问题,这也是转向实验室合成的重要意义之一:现代补充剂是合成的,而非来自动物,既得到了相同的分子,又避免了传统来源的伦理和污染问题。

需要明白的关键一点是,TUDCA 并不是外来药物。它是人体本来就会产生的分子,补充剂只是提供了比自身生理水平更大、更稳定的剂量。这也是它通常耐受性良好的部分原因——您的细胞机制本来就认识它。这也有助于解释 TUDCA 的名气与证据之间的差距:由于它涉及许多基本的细胞过程,研究人员在各种各样的情境下对其进行了研究,产生了大量听起来令人振奋的标题,却不一定有能够证实某一具体补充剂益处的大型人体试验。

TUDCA 在体内如何发挥作用?

TUDCA 主要作为化学伴侣,减轻内质网应激,在代谢压力导致蛋白质错误折叠时帮助细胞正确折叠蛋白质。它同时也是一种水溶性胆汁酸,有助于维持健康的胆汁流动。

TUDCA 的作用可追溯到两大主要机制,了解它们有助于区分可信的科学与营销炒作。

第一个也是科学上最成熟的机制,是其作为化学伴侣减轻内质网(ER)应激的作用。内质网是细胞中负责正确折叠蛋白质的部分。当细胞处于代谢压力之下(例如高脂饮食、肥胖或其他应激因素)时,蛋白质可能发生错误折叠并堆积,引发”内质网应激”,损害细胞功能,并可能发出细胞死亡信号。TUDCA 作为分子伴侣,帮助蛋白质正确折叠,从而减轻这一负担。这并非边缘理论:2006年 Ozcan 及其同事发表于 Science 的一项里程碑式研究表明,包括 TUDCA 在内的化学伴侣可减轻2型糖尿病小鼠模型的内质网应激并恢复葡萄糖稳态(PMID: 16931765)。这篇论文是当今 TUDCA 代谢研究热度的基础。

第二个机制涉及胆汁酸平衡与肝细胞保护。TUDCA 被认为是一种”亲水性”(亲水)胆汁酸,与更具”毒性”的疏水性胆汁酸相对——后者在胆汁流动受阻时可能蓄积并使肝细胞受到应激。通过使胆汁酸池的组成向更温和的形式转变,TUDCA 可能有助于保护肝细胞并支持健康的胆汁流动。2019年发表于 Handbook of Experimental Pharmacology 的一篇综述探讨了 UDCA、NorUDCA 和 TUDCA 在肝脏健康方面的作用机制,并详细阐述了其细胞保护和抗凋亡特性(PMID: 31236688)。简单来说,TUDCA 似乎能与较”刺激”的胆汁酸竞争,并削弱那些原本会促使受应激肝细胞过早死亡的细胞信号,同时帮助胆汁顺畅流动而不是淤积。这正是它作为肝脏和消化补益品拥有数百年传统用途的机制基础。

两种机制指向同一个方向:TUDCA 似乎能帮助细胞应对压力。至于这种细胞层面的作用能否转化为健康人服用补充剂后有意义、可测量的健康益处,则是另一个问题,而相关证据要薄弱得多。

关于 TUDCA 的人体研究究竟显示了什么?

TUDCA 的人体研究在胆汁淤积性肝病方面证据最强,胆汁酸疗法可改善肝酶;其他大多数声称的益处仍然基于作用机制和动物数据,而非经证实的人体结局。网上多数内容模糊了作用机制、动物数据和已证实的人体获益之间的界限。

对一般健康人群而言,最相关的人体研究是2010年由 Kars 及其同事发表于 Diabetes 的一项试验(PMID: 20522594)。在这项研究中,肥胖男性和女性每天服用 1,750 毫克 TUDCA,持续四周——这一剂量远高于补充剂中通常的 250–500 毫克。研究人员发现,TUDCA 改善了肝脏和肌肉的胰岛素敏感性——但值得注意的是,脂肪组织的胰岛素敏感性并未改善。这是 TUDCA 能够影响代谢功能的真实人体证据,并与 Ozcan 研究中的内质网应激机制相吻合。这是一项规模小、时间短的试验,但确实是显示代谢效应的人体数据。

除此之外,大部分人体研究集中于特定的临床疾病,且仍处于早期或探索阶段。TUDCA 及一种相关化合物已在神经退行性疾病的试验中被研究——例如,一种包含 TUDCA 相关化合物的联合疗法在2020年 New England Journal of Medicine 的一项肌萎缩侧索硬化(ALS)试验中接受了评估(PMID: 32877582)——不过这种联合药物(后以 Relyvrio 上市)在规模更大的确证性3期试验中失败,并于2024年从美国市场自愿撤市,这提醒我们,有希望的早期结果并不总能经得起检验。另外,专门针对 TUDCA 单药的 ALS 试验也已展开(PMID: 36237618)。综述文章梳理了 TUDCA 在神经退行性和代谢研究方面大量的临床前研究兴趣(PMID: 33636170;PMID: 35659112)。

关键区别在于:这些以疾病为重点的研究是在探索 TUDCA 未来是否可能具有治疗用途。它们并不意味着 TUDCA 补充剂能治疗、治愈或预防其中任何一种疾病——对于任何暗示如此的产品,您都应持怀疑态度。对于考虑使用 TUDCA 的普通人来说,现实的证据基础是机制研究和 Kars 小型试验所提示的代谢和肝细胞支持作用,而不是那些吸引眼球的疾病名称。

TUDCA 作为补充剂有哪些用途?

人们服用 TUDCA 主要是为了支持健康的胆汁流动和正常的肝细胞功能,其次是消化支持。这些属于结构/功能方面的用途,即 TUDCA 可能支持正常功能,而不是已被证实能治疗医学问题。

在补充剂市场上,TUDCA 最常用于若干结构/功能方面的目的。准确界定这些用途很重要:这些是 TUDCA 可能支持正常功能的领域,而不是已被证明能解决医学问题的领域。

肝脏和胆汁流动支持是主要用途。由于 TUDCA 是一种温和的水溶性胆汁酸,补充剂使用者服用它是为了支持健康的胆汁流动、正常的肝细胞功能以及人体自然的排毒过程。这一用途拥有最悠久的传统历史和最多的机制层面支持。

消化支持,尤其是脂肪消化,是与之相关的用途。胆汁酸有助于乳化膳食脂肪,使其得以吸收。一些人(尤其是已切除胆囊或在高脂餐后感觉不适的人)服用 TUDCA 来支持脂肪消化和脂溶性营养素的吸收。胆囊通常储存并浓缩胆汁,在脂肪进入小肠时协同集中释放;没有胆囊时,胆汁会持续少量滴入,脂肪消化可能显得效率较低。补充胆汁酸是人们在这种情况下使用的手段之一,最好在了解其消化病史的临床医生指导下进行。

代谢支持是一个新兴的关注点,其依据是内质网应激机制和 Kars 胰岛素敏感性试验。这对于已经关注血糖和代谢健康的人最为相关,也是 TUDCA 与其他代谢支持类补充剂产生交集之处。其逻辑是:胰岛素抵抗部分由细胞应激驱动。当细胞被过量营养物质压垮时,内质网应激上升,胰岛素信号传导恶化。通过减轻这种应激,TUDCA 可能有助于恢复细胞对胰岛素的部分正常反应能力,而这正是 Kars 试验中肝脏和肌肉研究结果所提示的。这是一个确实有趣的想法,但它仅建立在一项小型的四周研究上,因此应将其视为有前景的假说,而不是已确立的益处。

细胞与神经系统支持是补充剂使用者中最具推测性的类别。尽管在细胞层面确实有人对 TUDCA 的神经保护特性抱有研究兴趣,但这仍处于探索阶段,对于该领域的补充剂宣传应抱持高度怀疑。

TUDCA 与小檗碱及代谢健康有何关系?

TUDCA 和小檗碱通过不同且互不重叠的机制支持代谢健康。小檗碱激活 AMPK(细胞调控葡萄糖摄取和脂肪代谢的代谢主开关),而 TUDCA 则减轻内质网应激并改善肝脏的胰岛素信号传导,这也是有些人将二者一起服用的原因。

如果您已经在服用小檗碱这类代谢支持补充剂,那么了解 TUDCA 是值得的,因为这两种化合物通过互补且互不重叠的机制发挥作用——这正是代谢健康圈中有些人会将二者一并讨论的原因。

小檗碱的主要代谢机制是激活 AMP 活化蛋白激酶(AMPK),即影响葡萄糖摄取和脂肪代谢的细胞”代谢主开关”。相比之下,TUDCA 在代谢功能紊乱的上游起作用,通过减轻内质网应激并改善肝脏的胰岛素信号传导(如 Kars 试验所示)(PMID: 20522594)。一个作用于能量感应通路;另一个则帮助缓解从根源上导致胰岛素抵抗的细胞应激。

这种机制上的互补性,正是 TUDCA 与小檗碱有时被放在同一个代谢支持话题中讨论的原因。需要明确的是,目前没有将两者联合测试的临床试验,二者也都不能替代代谢健康的基础要素——饮食、体育活动、睡眠,以及在适当情况下由医生开具的药物。但对于想要建立循证代谢支持认知的人来说,认识到 TUDCA 作用于内质网应激和胆汁酸平衡,而小檗碱作用于 AMPK 信号传导,有助于解释为什么两者总是出现在同样的讨论中。任何考虑联合使用影响血糖的补充剂的人,都应在医疗指导下进行,因为对血糖的叠加效应是需要认真考虑的问题。

观看:了解胆汁酸与代谢健康

下面的概述介绍了人体如何利用胆汁酸以及代谢信号传导的更广泛作用——有助于了解像 TUDCA 这样的胆汁酸处于什么位置。

TUDCA 的正确剂量是多少?

大多数 TUDCA 补充剂和专业人员方案采用的每日剂量范围为每天 250–500 毫克。常见做法是从较低剂量(约 250 毫克)开始,尤其是初次接触胆汁酸补充剂的人,如有需要且耐受良好,再逐渐增加。

有些方案将剂量分开,每天服用两次(例如上午和下午),也有些方案每天服用一次。对于一般保健用途,目前并没有严格确立的最佳给药方案,因为针对健康人群的补充剂剂量研究有限。250–500 毫克的范围反映的是常见做法和部分研究中使用的剂量,而不是经过精确验证的保健方案。

几点实用提示。TUDCA 可以随餐或空腹服用,不过随餐服用可能会降低轻度消化不适的几率。一些使用者反映空腹服用时会出现轻度反酸。由于 TUDCA 支持脂肪消化,有些人更喜欢在含有脂肪的餐食中服用。与任何补充剂一样,并非越多越好。没有证据表明超大剂量能改善结果,更高的剂量只会增加副作用的风险和花费。

TUDCA 安全吗?有哪些副作用?

对大多数健康成年人而言,TUDCA 在常见补充剂量下通常耐受性良好。由于它是人体本身就会产生的分子,往往比较温和,报告的副作用通常较轻。

最常报告的副作用与消化有关:轻度不适、恶心或偶尔的反酸,尤其是空腹服用 TUDCA 时。这些通常可通过随餐服用或减少剂量来缓解。与其他一些消化类补充剂相比,TUDCA 引起腹泻的情况较少见。

尽管如此,仍有几点重要的注意事项。TUDCA 会直接影响胆汁流动和胆汁酸组成,因此任何已确诊肝脏疾病、胆囊疾病、胆管梗阻或胆结石的人,在没有医疗监督的情况下都不应使用——在其中一些情况下,改变胆汁动力学可能有害而非有益。已切除胆囊的人在使用前也应咨询医生。由于 TUDCA 可能影响胰岛素敏感性和血糖,任何正在服用糖尿病药物的人都应咨询医生,因为对血糖的联合作用确实需要考虑。而且与大多数补充剂一样,TUDCA 在妊娠或哺乳期的研究尚不充分,因此这些情况下应避免使用。

更广泛的提醒是:健康人群长期补充 TUDCA 的安全性尚未通过大型、长期的试验确立。现有的人体数据令人放心,但有限。这是一种最好审慎使用、剂量适中、最好有了解您整体情况的医疗专业人员知情的补充剂——而不是凭网上的热情就去大剂量服用。

另外值得注意的是,TUDCA 可能影响肠道处理其他化合物的方式。由于它会改变肠道内的胆汁酸环境,理论上可能影响同时服用的某些脂溶性药物或补充剂的吸收。对于非处方 TUDCA,目前并没有一份梳理完善的、具有临床意义的相互作用清单,这本身就是需要谨慎而不是放心的理由——没有记录到相互作用并不等于证明安全。如果您服用任何处方药,将 TUDCA 与其他药物错开服用并咨询药剂师是明智的预防措施。

哪些人可以考虑 TUDCA,哪些人应避免?

如果您符合以下情况,可以考虑与医疗专业人员讨论 TUDCA:您关注肝脏和胆汁流动支持,感觉脂肪消化迟缓(例如在医疗指导下的胆囊切除术后),或者您正在建立代谢支持方案,希望选择一种具有可信细胞机制且至少有一项人体试验支持的化合物。

饮食中脂肪较多、被告知胆汁流动迟缓,或已经在服用其他循证代谢补充剂并希望完善方案的人,是最合理的人选——前提是他们对单一胆汁酸能做什么、不能做什么抱有现实的预期。

如果您符合以下情况,TUDCA 可能不值得使用:您期望基于动物和探索性研究获得显著的、可逆转疾病的效果——机制与已证实的人体获益之间的差距很大。当更充分研究过的基础措施(营养密集的饮食、运动、睡眠以及与您具体目标相匹配的成熟补充剂)尚未落实时,TUDCA 也不是一般保健的首选。

如果您符合以下情况,应避免使用 TUDCA,或仅在医疗监督下使用:您患有肝脏、胆囊或胆管疾病,正在服用糖尿病药物,正处于妊娠或哺乳期,或服用可能与胆汁酸代谢变化相互作用的药物。如有疑问,正确的做法是与医生沟通,而不是加大剂量。

购买 TUDCA 时应注意什么?

选择在补充剂成分表上标明每份确定毫克含量(而不是含糊的胆汁酸复合配方),并经认证实验室进行第三方纯度检测的 TUDCA 产品。TUDCA 价格昂贵且为合成产品,因此稀释或混合配方的产品很常见。

与许多补充剂相比,质量对 TUDCA 更为重要,因为它是一种相对昂贵的专用成分,这一类别既有高端产品,也有劣质产品。

首先,查看补充剂成分表上清楚标明的每份实际 TUDCA 含量——应是明确的毫克数,而不是含糊的”胆汁酸复合物”。有些产品用更便宜的成分稀释 TUDCA,或将其隐藏在专有配方中,让您无从得知实际摄入多少。

其次,优先选择经认证实验室进行第三方检测以验证纯度的产品。由于 TUDCA 是合成的,您需要确认其身份和纯度,并确保产品不含污染物。信誉良好的品牌会公布或应要求提供分析证书(Certificate of Analysis)。

第三,对疾病宣称保持警惕。任何宣称能治疗、治愈或预防肝病、神经退行性疾病或其他任何疾病的 TUDCA 产品,其宣称都超出了证据(以及补充剂法规)所允许的范围。值得信赖的产品使用结构/功能表述(“支持肝脏健康””促进健康的胆汁流动”),并附有”这些说法未经美国 FDA 评估”的标准免责声明。

最后,考虑剂型与剂量的灵活性。提供 250 毫克胶囊的产品比只有 500 毫克或更高规格的产品更便于从低剂量开始并逐步调整,这对于找到自己的耐受剂量很重要。

此外,了解 TUDCA 与货架上相邻的其他”保肝”产品有何不同也很有价值,因为它们并不能互相替代。水飞蓟(水飞蓟素)是一种抗氧化草药,通过完全不同的途径起作用,并有自己的研究体系。牛胆汁(ox bile)是一种全胆汁产品,提供多种胆汁酸的混合物,主要用于辅助脂肪消化,而不是像 TUDCA 那样提供单一、温和的水溶性分子。NAC 和胆碱则通过其他机制支持肝功能。它们之中没有哪一个绝对”更好”——它们针对的是肝脏和消化支持的不同方面。TUDCA 的独特之处在于其作为亲水性胆汁酸和化学伴侣的特定作用,这也是它占据自己独特定位而非取代其他产品的原因。

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常见问题

TUDCA 有什么好处?

TUDCA 最常用于支持肝脏健康、促进健康的胆汁流动以及辅助脂肪消化。也有早期人体证据(一项针对肥胖成年人的2010年试验)表明,它可能通过减轻细胞内质网应激来支持肝脏和肌肉的胰岛素敏感性。需要强调的是,这些应被视为对正常功能的支持,而非疾病的治疗,因为网上那些夸张的、针对特定疾病的说法来自动物实验或探索性研究,而非经证实的补充剂效果。

我每天应该服用多少 TUDCA?

大多数补充剂和方案采用每天 250–500 毫克。合理的做法是从约 250 毫克开始,最好随餐服用以尽量减少轻度消化不适,仅在需要且耐受良好时再逐渐增加。目前没有经过精确验证的保健剂量,因此这一范围反映的是常见做法,而非确定的方案。更高的剂量不会带来更好的效果,只会增加副作用的风险。

TUDCA 对肝脏真的有效吗?

TUDCA 在肝脏支持方面有可信的机制:它是一种温和的水溶性胆汁酸,可使胆汁酸池向压力较小的组成转变,并作为化学伴侣减轻细胞应激。机制综述记录了这些细胞保护特性。然而,最有力的肝脏数据大多来自临床和实验室研究,而非针对健康补充剂使用者的试验,因此最好将其描述为支持正常的肝细胞功能,而不是已被证实能解决肝脏问题。

我可以同时服用 TUDCA 和小檗碱吗?

目前没有测试这种组合的临床试验,所以不要假定这种组合已被研究或优化。从机制上看,二者是互补的——小檗碱作用于 AMPK 能量通路,而 TUDCA 减轻内质网应激并支持肝脏的胰岛素信号传导——这就是它们在代谢健康讨论中经常一同出现的原因。由于两者都可能影响血糖,任何考虑联合使用的人,尤其是正在服用糖尿病药物的人,都应在医疗专业人员的指导下进行。

TUDCA 有哪些副作用?

TUDCA 通常耐受性良好。最常见的副作用较轻且与消化有关:偶尔的恶心、胃部不适或反酸,尤其是空腹服用时。随餐服用或减少剂量通常即可缓解。对于患有肝脏、胆囊或胆管疾病者、正在服用糖尿病药物者以及孕妇或哺乳期女性,需要更加谨慎,这些人群应避免使用 TUDCA,或仅在医疗监督下使用。

什么时候服用 TUDCA 最好?

目前没有已被证实的唯一最佳时间。许多人随餐服用(尤其是含有脂肪的餐食),因为 TUDCA 支持脂肪消化,且进食可能降低轻度反酸的几率。采用较高每日剂量的方案常将其分为上午和下午两次服用。坚持比精确的时间更重要;选择一个您能保持的习惯即可。

TUDCA 和 UDCA 是一回事吗?

二者密切相关但并不相同。UDCA(熊去氧胆酸)是母体化合物;TUDCA 是 UDCA 与氨基酸牛磺酸结合的产物,使其水溶性更强。这种更高的溶解度是主要的实际差异,也是 TUDCA 在许多补充剂中更受青睐的部分原因。UDCA 本身也用于治疗某些肝脏和胆道疾病,但那属于处方药范畴,与非处方 TUDCA 补充剂不同。

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TUDCA 会影响胆汁流动和胆汁酸组成;使用前请咨询您的医生,尤其是在您患有肝脏、胆囊或胆管疾病、正在服用包括糖尿病药物在内的处方药,或处于妊娠或哺乳期的情况下。

参考文献: – Ozcan U, et al. Chemical chaperones reduce ER stress and restore glucose homeostasis in a mouse model of type 2 diabetes. Science. 2006;313(5790):1137-1140. PMID: 16931765 – Kars M, et al. Tauroursodeoxycholic acid may improve liver and muscle but not adipose tissue insulin sensitivity in obese men and women. Diabetes. 2010;59(8):1899-1905. PMID: 20522594 – Cabrera D, et al. UDCA, NorUDCA, and TUDCA in liver diseases: a review of their mechanisms of action and clinical applications. Handb Exp Pharmacol. 2019;256:237-264. PMID: 31236688 – Zangerolamo L, et al. The bile acid TUDCA and neurodegenerative disorders: an overview. Life Sci. 2021;272:119252. PMID: 33636170 – Khalaf K, et al. Tauroursodeoxycholic acid: a potential therapeutic tool in neurodegenerative diseases. Transl Neurodegener. 2022;11(1):33. PMID: 35659112 – Paganoni S, et al. Trial of sodium phenylbutyrate-taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(10):919-930. PMID: 32877582

参考文献